ACS Nano丨郭俊凌教授团队研究制备口服多酚基活细菌生物治疗药物重建免疫-肿瘤-微生物组轴增强化疗效果

点击数：1422025-07-09 00:00:00　来源: 四川大学 皮革化学与工程教育部重点实验室

   免疫-肿瘤-微生物（IOM）轴是指肠道微生物群调节肿瘤微环境和全身免疫的免疫相互作用，对于癌症治疗至关重要。然而，化疗药物（Chemos）的细胞毒性会破坏肠道微生物群和肠道微生物群纵的IOM轴，进一步降低治疗效果。

   2025年6月26日，四川大学/加拿大不列颠哥伦比亚大学郭俊凌、四川农业大学杜晓、四川大学何云翔共同通讯在ACS Nano在线发表题为“Oral Nanoarmored Live Bacterial Biotherapeutics Bearing Polyphenol-Based Supraparticles Enhance Chemotherapy via Reestablishing Immuno-Oncology-Microbiome Axis”的研究论文。该研究开发了口服纳米活细菌生物治疗药物（supraLBT），通过重建IOM轴来重塑肿瘤微环境并增强化疗。

   由绿茶多酚和食品级乳蛋白制成细胞粘附多酚基超颗粒，附着在微生物（EscherichiacoliNissle1917，EcN）上，通过酚类介导的非共价相互作用抵抗一系列临床化疗毒性。与裸EcN相比，praLBT存活率提高了27倍。SupraLBT恢复了肠道菌群和被破坏的IOM轴，减少了调节性T细胞的浸润，增加了细胞毒性CD8+T细胞向肿瘤的募集，并进一步抑制肿瘤增殖，增强全身免疫反应。值得注意的是，口服supraLBT联合化疗（阿霉素）的肿瘤消退比单独使用阿霉素高2.35倍，表明口服supraLBT可以增强化疗效果。进一步研究表明，supraLBT通过上调抗肿瘤细胞因子和改变肠道微生物组成来重编程免疫肿瘤微环境。鉴于肠道微生物群、宿主免疫系统和肿瘤微环境之间错综复杂的相互作用，该研究提出了一种基于生物材料工程微生物的简单策略，以增强协同免疫化疗效果。

   肠道微生物群是通过免疫调节机制，影响癌症进展的关键微环境因素。这些微生物机制可以调控肠道上皮屏障的非造血和造血成分，调节原代和次级淋巴器官的活动，并调节肿瘤微环境（TME）内的免疫反应。肠道微生物群、免疫系统和TME之间错综复杂的免疫介导相互作用和集体反馈回路构成了免疫-肿瘤-微生物组（IOM）轴。因此，调节肠道微生物群以重塑IOM轴已成为局部或全身癌症治疗的有效生物策略。化疗仍是肿瘤的一线治疗方法，对肿瘤组织产生直接的细胞毒性作用，同时对肠道微生物群也有双向影响。化疗效果在很大程度上取决于肠道菌群在肿瘤床中募集CD8+T淋巴细胞或刺激“致病性”辅助性T细胞17（pTh17）特定亚群的产生和记忆Th1免疫反应。然而，细胞毒性化疗剂（Chemos）会损害肠道屏障，通过诱导上皮组织的肠道通透性变化、肠道微生物失调和炎症引起化疗性肠炎，已出现在40-100%的肿瘤患者中。总的来说，持续的化疗性肠炎是危及患者生命的副作用，严重破坏了IOM轴，导致化疗和其他癌症疗法的抗肿瘤疗效显著降低。

   目前，肠道微生物群的破坏只能通过口服活微生物（也称为活细菌生物治疗药物）来缓解。然而，这些微生物极易受到化疗细胞毒性的影响，损害其活性且无法恢复肠道微生物群。封装已成为一种物理保护微生物细胞免受外部威胁的方法。该团队已有研究表明，金属酚类网络可以在单个酵母、细菌和免疫细胞的表面形成仿生纳米壳层，用于生物合成和基于细胞的疗法。因此，基于多酚的表面功能化可以在化疗期间保护活细菌生物治疗药物，进一步推动基于微生物组的癌症治疗的发展。

   该研究开发了一种基于多酚的超颗粒激活细菌生物治疗（supraLBT）策略，无需基因工程或选择某些菌株，利用肠道微生物群增强抗肿瘤功效。单个大肠杆菌Nissle1917（EcN）细胞与由绿茶多酚（−）-表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）和食品级牛奶蛋白β-乳球蛋白形成的细胞粘附超颗粒相连，与金属酚醛纳米微生物涂层不同，该策略形成无金属超颗粒。多酚和蛋白质首先自组装成初级纳米颗粒，然后进一步组装成微生物细胞表面的超颗粒纳米壳层。附着在微生物细胞上的细胞粘附超颗粒通过酚类介导的非共价分子相互作用吸收各种化疗分子，，进一步调节肠道屏障的完整性，从而恢复被化疗破坏的IOM轴。IOM轴重建通过减少免疫抑制调节性T（Treg）细胞的浸润和促进细胞毒性CD8+T细胞向肿瘤组织的募集，增强全身免疫功能。在阿霉素化疗期间，口服supraLBT显著提高了抗肿瘤疗效，肿瘤消退率比单独使用阿霉素高2.35倍。总体而言，该研究提出了一种基于生物材料的纳米生物混合策略，通过肠道微生物群、宿主免疫系统和TME之间错综复杂的相互作用来提高化疗效果。

   参考消息：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c01158