廖学品教授/李霞助理研究员 CEJ：基于多靶点抗菌机制的自组装没食子酸-稀土纳米复合物高效抑制MRSA
点击数：132025-04-23 14:35:18 来源: 制革化学与生物质材料研究室
抗生素耐药性被认为是全球性挑战。然而，目前抗菌药物主要存在作用靶点和抗菌机制单一等问题，致使耐药菌可通过多种机制，造成抗生素失效。近日，四川大学皮革化学与工程教育部重点实验室石碧院士团队廖学品教授课题组在《Chemical Engineering Journal》期刊（IF=13.4）上发表研究论文“基于多靶点抗菌机制的自组装没食子酸-稀土纳米复合物高效抑制MRSA”。该论文提出构建多靶点、多重抗菌机制的没食子酸-稀土纳米复合物的新型抗菌药物的研发策略，并系统研究了该复合物对敏感和耐药金黄色葡萄菌的抗菌性能，阐明其多靶点抗菌的分子机制。这一成果对治疗耐药性病原菌感染、以及多酚和稀土的资源化利用具有重要意义。
摘要：抗生素耐药性是全球公共卫生面临的严峻挑战，亟需开发具有高效且低耐药性潜力的新型抗菌药物。本研究团队设计了一系列没食子酸（Gallic acid, GA）与稀土（Rare earth, Re）离子的自组装纳米复合物（GA-Ce, GA-Gd, GA-Yb）。实验结果显示，这些GA-Re复合物对敏感金黄色葡萄球菌（Antibiotic-sensitive Staphylococcus aureus, ASSA）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant S. aureus, MRSA）均表现出强效的抗菌活性，其最低抑菌浓度低至0.5 mmol/L。对比实验表明，经青霉素（Penicillin, PEN）和GA-Gd处理24 小时（Hour, h）后，MRSA的活菌浓度从7.40 × 107 CFU/mL降低至8.43 × 106 和7.33 × 102 CFU/mL，表明 GA-Gd具有更强的杀菌效果。值得注意的是，即使ASSA连续暴露于GA-Gd 60 天（Day, d）后也未产生耐药性，而PEN在28 d后观察到显著的耐药性（1024倍），新霉素（Neomycin, NEO）的耐药性也达到了256倍。研究发现，GA-Gd能靶向细胞壁、细胞膜、DNA和细胞代谢等多个位点，进而实现多重抗菌。体内研究表明，GA-Gd能够被有效代谢和排出体外，无蓄积或毒性，并能加速 MRSA 感染伤口的愈合。这些发现表明，这类自组装的多酚-稀土复合物有望成为治疗耐药菌感染的候选药物，在生物医药领域具有广阔的应用前景。
图文导读：
图 1 没食子酸(GA)-稀土(Re)复合物的抗菌性能与机制示意图.(A) 自组装法合成GA-Re复合物; (B) GA-Gd的抗菌耐药性评价；(C) GA-Gd的多重耐药机制；(D) GA-Gd体内代谢示意图.
图2 GA-Re纳米复合物的表征. (A-C) GA-Ce, GA-Gd和GA-Yb复合物的AFM图；(D)GA-Gd复合物的粒径分布；(E) GA, GA-Ce, GA-Gd和GA-Yb的FTIR图；(F-I) GA, GA-Ce, GA-Gd和GA-Yb的XPS谱图.
图3 GA-Re对S. aureus的抑菌性能. (A) GA, Ce和GA-Ce, Gd和GA-Gd, Yb和GA-Yb对ASSA的抑菌圈大小；(B) GA-Re对ASSA和MRSA的MIC和MBC；(C) GA-Gd对MRSA菌的杀菌曲线； (D) GA-Gd和PEN处理MRSA的生长曲线；(E) GA-Gd, PEN和NEO对ASSA的抗耐药性实验； (F) GA-Gd对NEO-28和PEN-60 S. aureus的MIC和MBC值.
图4 GA-Gd的多重抑菌机制. (A和B) GA, Gd和GA-Gd分别对MRSA处理3 h的SEM和TEM图像；(C) MRSA暴露于GA-Gd中的延时激光共聚焦成像图；(D) Gd3+在MRSA细胞中的分布；(E)不同浓度GA-Gd与DNA反应后的琼脂糖凝胶电泳图.
图5 MRSA在37 ℃暴露于Control, GA-Gd和PEN中3 h的转录组分析. (A-C) 火山图分析MRSA在GA-Gd vs Control, PEN vs Control, and GA-Gd vs PEN中基因的表达差异；(D) Veen分析3个差异组别的差异基因 (DEGs)；(E) KEGG气泡图富集分析GA-Gd vs Control的DEGs；(F) MRSA中与葡萄糖和丙酮酸代谢有关的基因表达热图；(G) MRSA中与遗传信息有关的基因表达热图.
图6 GA-Gd的体内代谢. (A) 大鼠体内代谢示意图；(B和C) 灌胃给药后尿液和粪便中Gd的累积含量；(D) 24 h大鼠各器官中的Gd含量；(E) 24 h大鼠心脏、肝脏、肺脏、脾脏、大脑和肾脏的H & E染色.
图7 MRSA伤口感染模型. (A) 伤口模型, 感染及治疗方案示意图；(B) 生理盐水, GA-Gd和VAN分别处理后伤口的代表性图像；(C) 生理盐水, GA-Gd和VAN分别处理后伤口面积随时间的变化；(D) 小鼠体重随时间的变化；(E) H & E染色伤口组织切片的组织学图像； (F) Masson染色图像；(G) 小鼠伤口组织IL-6的免疫组织化学染色.
结论：
本研究通过自组装方式成功合成了GA-Re纳米复合物，该复合物对ASSA和MRSA均表现出优异的抗菌活性。GA与Re的协同作用显著增强了抗菌性能，且该纳米复合物对MRSA的杀菌效果优于PEN。与 PEN 和NEO相比，GA-Gd复合物在相同的实验条件下没有表现出耐药性。GA-Gd靶向细胞壁、细胞膜、DNA及细胞代谢等多种细胞组分的作用机制，赋予了其强大且持久的抗菌效果。体内研究证实，GA-Gd可被有效代谢和排出，且在主要器官中无明显蓄积或毒性。同时，GA-Gd能加速感染伤口的愈合，凸显了其在生物医学应用中的潜力。上述结果表明，通过设计具有多重作用机制的高效抗菌药物是解决抗生素耐药性的有效策略，有望应对耐药菌感染带来的挑战。
论文信息：Self-assembled gallic acid-rare earth nanocomplexes against MRSA with multi-targeting antibacterial mechanisms robustly combating bacterial resistance. Xian Liu a, Qiwu Yuan b, Yang Yang b, Ke Li c, Nanjiong Panga, Jiangtao Wanga, Ming Yanga, Xia Lia,d,*, Junling Guoa,d,e, Xuepin Liaoa,d,* & Bi Shia,d
文章链接: https://doi.org/10.1016/j.cej.2025.161698